O dovođenju De Gee u Manchester United razmišljalo se još u sezoni 2010/11 godine no prva ponuda je odbijena od strane Atleticovih igrača te cijelog kluba. De Gea je zamišljen kao zamjena za vratara Edwina van der Sara koji je planirao odlazak u mirovinu 2011. godine. Iako je prvi put odbijen De Gea je ipak otišao u Manchester United nakon što je završilo Europsko U21 prventsvo. Ubrzo nakon što je došao u United dobio je nadimak "Van der Gea".
Sezona 2011/12
De Gea je prvi put nastupio za Manchester United u prijateljskoj utakmici protiv Chicago Fireom 23. srpnja 2011. Idući nastup je imao 7. kolovoza protiv Manchester Citya na FA Community Shield-u. Iako je Manchester City poveo 2-0 u prvoj polovici utakmice, United se vratio te je utakmica završila pobjedom Uniteda 3-2. Iduće dvije utakmice na kojima je De Gea nastupio završile su pobjedom. Peta utakmica za koju je De Gea nastupio bila je protiv Arsenala na kojoj je De Gea spasio jedanaesterac protiv Arsenalovog kapetana Robina van Persiea te sačuvao Unitedovo vodstvo od 1-0. Na kraju je pobijedio United s 8-2. 18. rujna, Manchester United je pobijedio Chelsea 3-1 na Old Traffordu, a De Gea je napravio niz impresivnih obrana. De Gea je u nastavku pokazivao izvanredan napredak. Svoju prvu Ligu prvaka UEFA-e je započeo protiv Basela (3-3). 27. rujna 2011. De Gea je 15. listopada pohvaljen za svoje napore na Anfieldu, dok je United izjednačio protiv Liverpoola. 23. listopada 2011. godine De Gea je istovremeno s Manchesterom Unitedom doživo najveći poraz od najvećeg rivala Manchester Citya (6-1). De Gea je izjavio kako ima namjeru dogu ostati u Manchester Unitedu: "Želim postati jedan od najvećih vrata Uniteda te zaslužiti i zaraditi poštovanje. Nadam se da ću biti jednak ili čak bolji od Edwina van der Sara." Nakon teške prve sezone u Engleskoj, De Gea je rekao: "U prvoj sezoni bilo je dvojbi, ali uvijek sam imao vjeru u sebe. Pritisak u elitnom klubu poput Uniteda ogroman je, ali sam učinio upravo što mi je rekao Ferguson.
Sezona 2012/13
Prva utakmica u ovoj sezoni mu je bila protiv Evertona. Iako je De Gea dobro branio United je doživio poraz od 1-0. Iduća utakmica je bila protiv Fullhama u kojoj je Manchester United pobijedio 3-2. Zatim je slijedio derbi protiv Manchester Citya. U tom derbiju United je pobijedio 3-2. Nakon tog derbija slijedila je utakmica protiv Sunderlanda u kojoj je David de Gea imao dvije velike obrane te je s tim obranama odveo Manchester United do pobjede od 3-1. De Geu je kritizirao bivši kapetan Uniteda Gary Neville. De Gea je u utakmici protiv Tottenhama dobro branio punih 92 i pol minute te je u zadnjih trideset sekundi primio gol za izjednačenje koji nije trebao primiti. Gary je rekao: „Morate učiti težim putem, a on uči u jako teškim uvjetima gdje se uvijek kritizira na najvišoj razini. Neki kažu da je spasio Manchester United tako što je dva ili tri puta spasio svoju mrežu, ali nažalost to je gubitak vremena. Jučer je dobro igrao 92 i pol minute i onda napraviti takvu grešku u 93. minuti je veliki problem u takvom klubu.“ U utakmici protiv Real Madrida De Gea je nekoliko puta dobro obranio te pomogao Manchester Unitedu da izjednači s Real Madridom. 23. veljače David de Gea u utakmici protiv Queens Park Rangersa nije primio ni jedan gol te je United pobijedio 2-0. Nakon toga slijedila je pobjeda od 4-0 protiv Notwich Citya. Još jedna utakmica bez primljenog pogodtka uslijedila je 16. ožujka protiv Readinga. De Gea je sezonu završio s 28 nastupa od kojih u 11 nije primio niti jedan gol te je zauzeo peto mjesto u borbi za zlatnu rukavicu Premier Lige.
Sezona 2013/14
De Gea je započeo sezonu s pobjedom od 2-0 protiv Wigana. Dana 5. listopada 2013, De Gea je napravio jednu od najvećih obrana svih vremena koju je bivši vratar Manchester Uniteda Peter Schmeichel opisao kao jednu od najboljih obrana ikada viđenih u Premier ligi. Menadžer David Moyes složio se s Schmeichelom te je pohvalio De Geu da se poboljšava cijelo vrijeme. 1. prosinca De Gea je igrao u utakmici protiv Tottenhama i to je bio njegov stoti put za Manchester United. Utakmica je završila rezultatom 2-2. 19. ožujka United je igrao protiv Olympiacosa. U toj utakmici de Gea je dvaput spasio svoju mrežu i ta dva udarca su opisana kao veličanstveni te da prksoe svim zakonima fizike.
Sezona 2014/15
De Gea je u ovoj sezoni dobio novog trenera Louisa van Gaala. U prvoj utakmici United je igrao protiv Evertona. De Gea je u toj utakmici imao tri velike obrane od kojih je jedan jedanaesterac. United je na kraju pobijedio 2-1. Navijači su kao igrača utakmice proglasili Davida de Geu. U listopadu je proglašen kao Unitedov igrač mjeseca. 14. prosinca de Gea je proglašen igračem utakmice. Na toj utakmici je obranio ukupno osam udaraca, a nije primio niti jedan gol. United je pobijedio 3-0. Van Gaal ga je nazvao nevjerojatnim za svoje nastupe. Kružile su glasine da će de Gea otići iz kluba no uz podršku Petera Schmeihela i Gerya Neville potpisao je novi ugovor s klubom. Na kraju sezone je ušao u uži izbor za tim sezone te je naposljetku i upao kao vratar sezone te kao jedini Unitedov igrač.
Sezona 2015/16
31. kolovoza dogovoren je transfer između Manchester Uniteda i Real Madrida u vrijednosti od 29 milijuna funti, uključujući i zamjenu vratara Keylora Navasa. Sporazum se međutim raspao zbog nedostatka papira prije nego što se transfer za Španjolsku zatvorio. Nakon završetka tog prijenosa španjolski glavni trener izjavio je kako će mu biti teško odabrati De Geu za Europsko prvenstvo ako ga United bude i dalje ostavljao na klupi. 11. rujna De Gea je potpisao novi četverogodišnji ugovor s mogućnosti produženja od još godinu dana. Dvanaest dana kasnije De Gea je opet bio na vratima Uniteda posljednjih devet minuta utakmice protiv Ipswich Towna. U travnju 2016. je vodio utrku za zlatnu rukavicu sa 14 utakmica bez primljenog gola. Te sezone De Gea se opet našao u timu godine i opet je bio jedini Unitedov igrač. 23. travnja obranio je jedanaesterac protiv Romela Lukakua. Tu utakmicu United je Everton pobijedio 2-1. Treću uzastopnu sezonu De Gea je postao igračem sezone.
Sezona 2016/17
U Manchester United dolazi novi izbornik Jose Mourinho, a Davidu de Gei je u ovoj sezoni prva utakmica bila protiv Leicester Citya. Utakmica je završila pobjedom Uniteda (2-1). Ove sezone David de Gea je po četvrti put izabran za vratara godine.
Sezona 2017/18
Utakmica protiv Evertona bila je za De Geu posebna jer je to bila njegova 100. utakmica bez primljenog pogotka, a četvrta ove sezone. 2. prosinca 2017. u utakmici protiv Arsenala De Gea je sačuvao svoju mrežu 14 puta te izjednačio rekord sa Timom Krulom i Vitom Mannoneom. U toj utakmici United je pobijedio Arsenal 3-1. Tu utakmicu je proglašen i igračem utakmice. 18. travnja po peti put je upao u tim godine. I ove godine je bio jedini Unitedov igrač u timu godine. U ovoj sezoni De Gea ima 18 utakmica bez primljenog pogotka te je osvojio Golden glove Premier League.
